AstraZeneca ha hecho públicos los resultados de un análisis de subgrupos de los ensayos Fase III SIROCCO y CALIMA. Los resultados confirman la eficacia de benralizumab e identifican factores clave que permiten pronosticar qué pacientes con asma grave no controlada responderían mejor al tratamiento con este posible nuevo medicamento.
Benralizumab es un anticuerpo monoclonal que atrae a las células “natural killers”, que forman parte del sistema inmunitario innato, provocando la depleción (eliminación) directa, rápida y casi completa de los eosinófilos2,3. Los eosinófilos son las células efectoras biológicas que causan inflamación e hiperreactividad de las vías respiratorias en aproximadamente el 50% de los pacientes con asma2,3,4,5, conllevando un aumento de los síntomas, deterioro de la función pulmonar y mayor frecuencia de exacerbaciones6.
En este análisis a posteriori, benralizumab demostró eficacia en todos los valores de referencia del recuento de eosinófilos, con un mayor número de exacerbaciones previas y un recuento basal de eosinófilos en sangre más alto se asociaron a un mayor efecto del tratamiento. La combinación de ambos factores pronosticó una respuesta incluso mayor en los pacientes tratados con benralizumab. Además, los pacientes tratados con corticoides orales y con poliposis nasal tuvieron más probabilidades de presentar una mejor respuesta al tratamiento1. Los resultados se presentaron en el Congreso Internacional de la Sociedad Respiratoria Europea (European Respiratory Society, ERS) de 2017, celebrado en Milán, y se han publicado simultáneamente en The Lancet Respiratory Medicine.
El perfil de seguridad global en los grupos de tratamiento con benralizumab y placebo fue similar en los dos ensayos SIROCCO y CALIMA, así como el perfil de seguridad global de benralizumab estuvo en consonancia con la experiencia anterior.
J. Mark FitzGerald, MD, Director del Centre for Heart and Lung Health del Vancouver Coastal Health Research Institute e investigador principal del estudio, comentó que “como médico en ejercicio, querría tener la seguridad de que estoy prescribiendo el tratamiento apropiado que aportaría el máximo beneficio a los pacientes con asma grave no controlada. Este análisis demuestra que benralizumab tiene mayores beneficios en los pacientes que sufren exacerbaciones con mayor frecuencia a pesar de recibir el tratamiento de referencia y/o en los pacientes que presentan un recuento basal de eosinófilos en sangre más alto1. Conocer estos datos nos ayudará a identificar a los pacientes que pueden beneficiarse más del tratamiento con benralizumab y, en definitiva, nos podría ayudar a mejorar el abordaje terapéutico del asma grave no controlada”.
Colin Reisner, Director de la División Clínica Internacional de Medicamentos Respiratorios de AstraZeneca, declaró: “El asma grave no controlada afecta a millones de personas en todo el mundo9-12 y las exacerbaciones pueden ser mortales12. Este nuevo análisis de los ensayos SIROCCO y CALIMA se suma a los sólidos datos clínicos que respaldan el tratamiento con benralizumab en los pacientes con asma grave no controlada, incluyendo también los datos más recientes del ensayo Fase III ZONDA”.
La solicitud de registro de benralizumab está siendo revisada por las autoridades reguladoras de EE. UU., la UE, Japón y otros países; la fecha límite de la Ley de Tasa de Medicamentos de Prescripción (Prescription Drug User Fee Act, PDUFA) está dentro del cuarto trimestre del 2017 y las decisiones de las autoridades reguladoras están previstas para el primer semestre de 2018.
Acerca del asma grave
El asma afecta a 315 millones de personas en todo el mundo9 y aproximadamente el 10% de los pacientes asmáticos presenta asma grave10,11 que, en ocasiones, no pueden controlan a pesar de recibir dosis elevadas de los medicamentos de referencia para el control del asma, y deben utilizar corticosteroides orales (CSO) de forma crónica12. El asma grave no controlada es una forma incapacitante y potencialmente mortal de la enfermedad, en la que los pacientes experimentan exacerbaciones frecuentes y una limitación considerable de la función pulmonar y la calidad de vida12,13. El asma grave no controlada se asocia a un riesgo de mortalidad 8 veces mayor que el asma grave10,13.
El asma grave no controlada puede ocasionar dependencia de los corticosteroides orales y una exposición sistémica a los esteroides que puede provocar efectos adversos graves a corto y largo plazo, como aumento de peso, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ansiedad, depresión, enfermedades cardiovasculares14,15 e inmunosupresión16. Además, supone una importante carga física y socioeconómica al representar el 50% de los costes relacionados con el asma17.
Acerca del programa WINDWARD
El programa WINDWARD sobre asma consta de seis ensayos Fase III: SIROCCO, CALIMA, ZONDA, BISE, BORA y GREGALE. Los dos ensayos fundamentales incluidos en este análisis, SIROCCO y CALIMA, son estudios aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos y controlados con placebo diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad de la administración subcutánea regular de benralizumab (una dosis fija de 30 mg) durante hasta 56 semanas en pacientes adultos y adolescentes a partir de los 12 años con propensión a sufrir exacerbaciones7,8.
Un total de 2.295 pacientes (1.204 en SIROCCO y 1.091 en CALIMA)1 recibieron el tratamiento de referencia [con corticosteroides inhalados en dosis altas y agonistas beta-2 de acción prolongada (CIS/LABA)] y fueron aleatorizados para recibir 30 mg de benralizumab cada 4 semanas, o 30 mg de benralizumab cada 4 semanas durante las primeras tres dosis seguidos de 30 mg cada 8 semanas o placebo7,8. Todas las dosis de benralizumab se administraron por inyección subcutánea mediante una jeringa precargada7,8.
En un tercer ensayo para la solicitud de registro, llamado ZONDA, se demostró una reducción estadística y clínicamente significativa del uso diario de corticosteroides orales como tratamiento de mantenimiento frente a placebo entre los pacientes con asma eosinofílica grave y no controlada dependientes de corticosteroides orales tratados con benralizumab18. Los pacientes tratados con benralizumab consiguieron una mediana de la reducción del uso de corticosteroides orales del 75%, y la probabilidad de reducir la dosis de corticosteroides orales se multiplicó por más de cuatro con respecto a placebo18. Los resultados se publicaron en The New England Journal of Medicine en mayo de 2017.
Además del WINDWARD, en la actualidad también se está realizando el programa Fase III VOYAGER, en el que se evalúa la eficacia y la seguridad del benralizumab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave19.
Acerca de benralizumab
Benralizumab es un anticuerpo monoclonal que atrae a las células “natural killers” provocando la depleción (eliminación) directa, rápida y casi completa de los eosinófilos. Esta eliminación de los eosinófilos de la circulación es rápida, con un inicio de acción inferior a 24 horas, según se ha confirmado en los ensayos preliminares Fase I/II2,3,20. En los ensayos pivotales Fase III, SIROCCO y CALIMA, benralizumab demostró una reducción significativa de las exacerbaciones y mejoró la función pulmonar y los síntomas del asma en los pacientes con asma eosinofílica grave y no controlada7,8. Los eosinófilos son las células efectoras biológicas en aproximadamente el 50% de los pacientes con asma, que aumentan la sintomatología asmática del asma, el deterioro de la función pulmonar y la frecuencia de las crisis6,21,22. Benralizumab no está aprobado en ningún país del mundo, pero su solicitud de registro está siendo revisada por las autoridades reguladoras de EE. UU., la UE, Japón y otros países.
Benralizumab ha sido desarrollado por MedImmune, la filial de investigación y desarrollo de biológicos global de AstraZeneca, y cuenta con licencia de BioWa, Inc., una filial propiedad de Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. (Japón).
Sobre AstraZeneca Respiratorio
Las enfermedades respiratorias son una de las áreas terapéuticas principales de AstraZeneca, en la que la compañía cuenta con un creciente portfolio de medicamentos, que trató a más de 18 millones de pacientes en 2016. El objetivo de AstraZeneca es transformar el tratamiento del asma y la EPOC mediante combinaciones inhaladas como núcleo de la terapia; tratamientos biológicos para las necesidades no cubiertas de poblaciones de pacientes específicas y avances científicos en la modificación de enfermedades.
La compañía sigue creciendo sobre un bagaje de 40 años en enfermedades respiratorias y su capacidad de innovación en las terapias inhaladas, que abarca desde los inhaladores presurizados (pMDI) y los inhaladores de polvo seco (DPI) hasta la exclusiva tecnología de co-suspensión. Los productos biológicos de la compañía incluyen benralizumab (antieosinófilos, anti-IL-5rɑ), que está bajo revisión regulatoria en EE.UU., la UE y Japón; tralokinumab (anti-IL-13), actualmente en Fase III, y tezepelumab (anti-TSLP), que alcanzó con éxito su objetivo primario de Fase IIb. La investigación de AstraZeneca se centra en afrontar los desencadenantes subyacentes de las enfermedades enfocándose en el epitelio pulmonar, la inmunidad pulmonar y la regeneración pulmonar.
Referencias:
1. FitzGerald JM, Bleecker ER, Menzies-Gow A, Zangrilli JG, Hirsch I, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2017.
2. Pham TH, Damera G, Newbold P, Ranade K. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med. 2016 Feb; 111:21-9.
3. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. MEDI-563, a humanized anti–IL-5 receptor a mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol. 2010 Jun;125(6):13441353.e2.
4. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1715-21.
5. Possa SS, Leick EA, Prado CM, Martins MA, et al. Eosinophilic Inflammation in Allergic Asthma. Front Pharmacol. 2013 Apr; 4:46.
6. De Groot JC, ten Brinke A, Bel EHD. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Res, 2015; 1: 00024–2015.
7. Bleecker ER, Fitzgerald MJ, Chanez P, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016. Volume 388, Issue 10056, 2115 – 2127.
8. FitzGerald MJ, Bleecker E, Parameswaran N, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016. Volume 388, Issue 10056, 2128 – 2141.
9. To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from cross-sectional world health survey. BMC Public Health. 2012: 12(204).
10. Fernandes AG, Souza-Machado C, Coelho RC et al. Risk factors for death in patients with severe asthma. J Bras Pneumol. 2014; 40(4): 364-372.
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